“吸烟有害健康”不是一句空话

  世界卫生组织的数据显示,目前全球有11亿吸烟人口,其中我国有3.3亿;每年因吸烟死亡的人数达700万,而一半的吸烟者会死于吸烟引起的各种疾病,如癌症(肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等)、心脏病、中风、肺炎等。吸烟能产生73种致癌物,其中20多种物质能够引起肺癌。在全球每年182万新发肺癌病例及159万肺癌死亡病例、我国每年73万新发肺癌病例和61万肺癌死亡病例中,85%以上是由吸烟引起的。

  那么,吸烟是如何引起肺癌的呢? 

图1.吸烟引发肺癌的机理

  一、直接损伤基因组

  吸烟引起肺癌是一个长期而复杂的过程,从第一次吸烟到肺癌的发生往往需要10年以上的时间。正常人不发生肺癌,有赖于体内抑癌基因和癌基因的功能平衡。抑癌基因是体内的分子警察,能抑制细胞过度生长、抑制肿瘤的发生;癌基因则能够促进细胞的生长增殖,在过度活化时能够促进癌症的发生。吸烟可以使人体基因组发生大量的突变,包括抑癌基因、癌基因的突变。同时,吸烟不仅可以使癌组织发生基因突变,也可以使尚未发生癌变的“正常”肺组织发生基因突变,形成多个癌症起源位点。基因突变的后果,往往是癌基因功能增强而抑癌基因功能丧失,使恶变细胞不断生长增殖并逃避细胞死亡,从而引起肺癌。

  二、影响基因组的甲基化修饰

  即使不引起基因组突变,吸烟也可以通过改变基因的甲基化修饰水平,使抑癌基因表达量下降而功能减弱、癌基因表达量升高而功能增强,打破二者的平衡从而促进肺癌。

  三、使基因表达的版本发生错乱

  基因在不同组织表达的版本(剪切本)可能不同,功能上也有一定差别。例如一种称为局部黏着斑激酶(FAK) 的基因,正常人肺部表达的是具有32个外显子的基因版本,而在脑部表达的是具有34个外显子的版本。研究人员发现,肺癌病人癌组织周边的正常肺组织表达32个外显子的 FAK ,而癌组织表达的是含有34个外显子的可变剪切版本,这一版本在编码的蛋白质中增加了两个包含6个或7个氨基酸的片段,使其功能显著增强而促进肺癌。与不吸烟病人相比,吸烟病人发生 FAK 变异的比例明显增高,说明吸烟可使基因表达的版本发生错乱,进而促使肺癌发生。

  四、扰乱非编码 RNA 的表达水平

  在人类基因组中,只有2%的 DNA 序列具有编码蛋白质的能力,而绝大部分的 DNA 分子并不编码蛋白质,而是被转录为非编码 RNA ,包括微小 RNA(含有22个左右的核苷酸)和长链非编码 RNA(通常含有200个以上核苷酸)等。这些非编码 RNA 在细胞增殖、分化、凋亡、代谢及机体免疫等重要生命活动中均发挥重要作用。吸烟可以干扰非编码 RNA 的表达量,使促癌作用增强、抑癌作用减弱,从而促进肺癌的发生发展。

  五、引起慢性炎症,诱发肺癌

  吸烟会引起肺部炎症,而长期、非可控的慢性炎症会促进肺癌的发生发展。研究发现,烟草致癌物苯并芘(多环芳烃的代表性化合物)会诱导肺上皮细胞分泌炎症因子 CXCL13,促进肺癌的发生,而用基因工程的方法敲除 CXCL13 后,苯并芘引起的小鼠肺癌可以被显著抑制;另一些致癌物则会使炎症因子 CCL20 等表达增高,从而诱发肺癌。

  六、使癌细胞逃避机体免疫系统的攻击

  机体免疫系统正常时可监视、清除体内癌变的细胞。吸烟会促使一种称为程序性细胞死亡1配体(PD-L1)的分子在肺上皮细胞表达,抑制免疫细胞攻击恶变的细胞,使癌细胞得以逃脱免疫清除。

  总之,吸烟可以将大量的致癌物吸进肺部,长期的致癌物刺激可以在分子、细胞水平对机体产生毒害,使基因组发生突变,引起慢性非可控性炎症,破坏免疫系统监视、清除癌细胞的能力,最终通过一个长期而复杂的过程引发肺癌(图1)。 

  如何预防肺癌? 

  吸烟与肺癌的联系是1964年美国外科总医师报告中明确提出的,引起了美国政府的重视,使控烟在美国得以逐渐推广。经过五十年的努力,美国全面禁烟取得显著进展,其男性肺癌发病率、死亡率在1990年代达到高峰后,在随后的20年间下降了40%以上(见图2)。由此可见,降低肺癌发病率、死亡率的关键是控烟,美国的成功经验对中国有重要的参考价值。同时,引起空气污染的大气细颗粒物也含有致癌物,因此改善空气质量对预防肺癌也具有重要意义。另外,具有肺癌预防作用的药物或疫苗的开发是一种新策略,而适当的体育锻炼、积极健康的心态、定期体检对预防肺癌也很重要。 

图2. 美国肺癌发病率 (图片来源:Siegel RL, et al. Cancer Statistics, 2018. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018; 68: 7-30)

  作者:周光飚 杨馥荧 王桂珍,动物所膜生物学国家重点实验室

  注:本文首发于中国科学院之声公众号

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