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周光飚研究组发现肺癌精准治疗新标记
  发布日期:2017-10-31  |  来源:膜生物学国家重点实验室  |      

  发现基因及其编码蛋白质的异常是癌症精准治疗的基础。局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是一种重要的非受体型酪氨酸激酶,在几乎所有的细胞中均有表达,可将细胞外的重要信号(如细胞生长、营养等)向细胞内传导,调控细胞的基本生物学功能。FAK在肺癌等肿瘤中表达增高并与病人预后负相关,抑制FAK在临床试验中显示一定的抗癌活性。然而,目前缺乏指导FAK抑制剂临床应用的生物标记物。 

  动物研究所周光飚研究组系统研究了非小细胞肺癌中FAK的结构变异体。他们对91例肺癌病人的FAK基因组序列和编码区序列进行测序,发现在7例病人癌组织中存在4种类型的FAK变异体:一例病人发生基因内部串联重复突变体(FAK-ITD),一例病人发生A1004S点突变,一例病人发生第5-27号外显子缺失的突变,四例病人表达剪切异构体FAK6,7(在Y397自磷酸化位点前后分别插入编码67个氨基酸的外显子Box 6Box 7)。与不吸烟病人相比,吸烟病人发生FAK变异的比例明显增高。分析癌症基因组测序TCGA数据库中肺癌病人的RNA测序数据,发现在508例肺腺癌病人中有42 (8.3%)501例肺鳞癌病人中有37 (7.4%)病人表达含有“Box 6”及/或“Box 7”的 FAK可变剪切变异体,且吸烟的肺腺癌病例发生FAK结构变异的比例明显高于非吸烟病人。与野生型FAK相比, FAK-ITDFAK6,7的自磷酸化水平增强(见图),酪氨酸激酶活性增高,对FAK激酶抑制剂的敏感性显著增强。该研究对肺癌病人FAK 抑制剂的临床精准应用具有指导意义,也说明吸烟可引起重要基因的剪切变异从而危害健康。 

  这一研究成果日前发表在Journal of the National Cancer Institute期刊上(论文链接),博士研究生周博、助理研究员王桂珍是论文的第一作者,周光飚研究员是论文的通讯作者,中山大学肿瘤医院温浙盛教授、昆明医科大学附属肿瘤医院黄云超教授等是论文的共同作者。该项目得到国家自然科学基金杰出青年科学基金、精准医学研究国家重点研发计划、中国科学院“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”战略性先导专项等的支持。

FAK6,7病人肺癌组织FAK蛋白磷酸化水平(左)比FAK野生型病人(右)磷酸化水平明显增高


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