朱顺义团队揭示蝎毒素捕获猎物钠通道的分子和进化基础

  6月18日,国际进化生物学领域重要期刊《Mol Biol and Evol》在线发表了中国科学院动物研究所朱顺义研究员团队在蝎毒素分子和进化研究领域的最新科学发现(How a Scorpion Toxin Selectively Captures a Prey Sodium Channel: The Molecular and Evolutionary Basis Uncovered)。该发现首次揭示了一种独特的蝎毒素捕获猎物钠通道的分子装置以及它的起源和进化。

  先前的研究业已表明日益增长的昆虫抗药性正在降低以化学农药为主体的传统害虫防治方法的有效性。因此,发展新型杀虫剂及高效的防控策略势在必行。自上世纪90年代发现伊始,选择性靶向猎物(昆虫和蜘蛛为主的小型节肢动物)钠通道的蝎毒素就因其高度的宿主选择性、快速引发毒性、生物可降解性以及缺乏抗药性等优点而被寄予厚望。但是,30年过去了,这类毒素物种选择性的分子和进化基础仍未被阐明,致使其转基因或遗传改良产品的应用受限,妨碍了它们在农业和公共卫生领域的实际应用。

  回答上述问题的最大挑战来自于这类毒素自身作用模式的复杂性以及相应实验性手段的缺乏。为了解决这一长期困扰本领域的难题,朱顺义研究员团队运用计算和实验生物学方法相结合的策略研究了来自旧大陆(Old World)以色列金蝎毒液中的抑制型β-毒素LqhIT2与昆虫钠通道的相互作用。他们发现该毒素的猎物选择性受控于一种称之为诱捕装置(trapping apparatus)的功能组织单元。该单元由进化上保守的碱性和芳香族残基形成的小型腔体(cavity)以及结构上邻位的亮氨酸残基组成。前者作为通道探测器识别和结合静息状态下的猎物钠通道特定区域的进化保守的氨基酸残基,后者则随之通过疏水作用捕获激活状态下外向运动的电压感受器(voltage sensor)以降低钠通道开放所需的激活能(见图一)。这种通道结合偶联降低激活能的类酶(enzyme-like)工作方式构成了LqhIT2物种选择性的结构基础。从机械工程设计的角度,这套装置极其精妙,因为它巧妙地利用了猎物钠通道生理活动下的工作原理(即电压依赖的开放和关闭伴随着电压感受器的外向和内向运动)实现对通道功能的破坏,引发神经毒性,并致猎物死亡。

  进一步的研究发现,诱捕装置为一古老的功能单元,大约形成于3亿年前的石炭纪晚期或二叠纪,由抗真菌蛋白祖先演化而来。随着新大陆(New World)蝎种的进化辐射,抑制型β-毒素的直系基因产物完成了显著的功能分化,实现了由选择性靶向猎物(捕食功能)到选择性靶向哺乳动物(防御功能)或同时靶向这两类物种(捕食和防御功能)的转变。在进化过程中,诱捕装置保留了它的一级结构,但是其空间结构(形状)则因不同毒素遗传背景的差异而发生了改变,构成了新大陆蝎种LqhIT2同源物功能分化的结构基础。合并脊椎动物钠通道毒素结合区的序列和构象特征分析,他们进一步表明了脊椎动物(包括人)的钠通道对于抑制型β-毒素具有天然的遗传抗性基础,证明了它们对于人类自身的安全性。

  该工作得到国际同行的赞誉(“Overall, I found the article to be thorough and I predict it will have high impact on its field and beyond”)。其科学意义在于:(1)首次阐释了蝎毒素的功能组织单元与物种选择性的关系;(2)发现了遗传背景在蝎毒素功能分化中的关键作用;(3)为蝎毒素的人工改造提供了新的方向;(4)有助于消除人类对于此类毒素作为杀虫剂的担忧,加速它们的应用进程。

  中国科学院动物研究所朱顺义研究员为该论文的第一作者和通讯作者,多肽生物学及进化研究组的高斌工程师和比利时鲁汶大学的Steve Peigneur博士为并列第二作者,鲁汶大学Jan Tytgat教授也参加了此项研究。该工作得到了国家自然科学基金项目的资助。

  朱顺义研究员长期致力于蝎毒素研究,近几年在蝎毒素分子和进化领域取得了一系列重要研究成果。包括:首次利用实验性进化策略完成了免疫相关蛋白向毒液型神经毒素的转化,证明了毒性进化的可预见性(2014年);提出并证实达尔文选择(正选择)在蝎毒素杀虫剂人工改造中的重要价值(2016年);首次发现蝎毒素内在生命进化的超距效应(2019)。上述系统性研究成果连续发表在《Mol Biol and Evol》期刊上。

  论文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32556211/

图一、蝎毒素LqhIT2通过诱捕装置的小型腔体检测静息状态下的昆虫钠通道特定区域高度暴露的氨基酸残基并与之结合(左图,黄色虚线圆圈);随着通道激活过程中电压感受器(voltage sensor, VS)的外向运动,诱捕装置的亮氨酸残基通过与电压感受器的第一个残基(绝大多数为亮氨酸)的疏水作用将其捕获(右图,黄色虚线圆圈)(注:后者向膜外移动了大约11.48 A的距离)。

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