实验小鼠是生物学和医学研究中最常用的哺乳动物模型之一，由野生小家鼠长期驯化而来。实验小鼠和野生小家鼠在体型、生理及行为方面存在很大差异。特别是，实验室驯化下小鼠攻击行为减弱、温顺行为增强。已知实验小鼠的基因组来自Mus musculus domesticus (M. m. domesticus)、M. m. musculus、和M. m. castaneus三个小家鼠亚种，其中，M. m. domesticus和M. m. musculus在其欧洲大陆分布区相邻区域存在杂交带。由于野生小家鼠基因组数据缺乏，小鼠驯化的遗传学机制仍未完全阐明。

　　中国科学院动物研究所张知彬研究员领导的科研合作团队通过多年努力，收集并测定了来自我国和欧洲的11份M. m. domesticus、9份M. m. musculus、和16份M. m. castaneus野生小家鼠DNA样品及基因组序列，并与已知的36个经典近交系进行了联合分析，发现经典近交系小鼠基因组聚为独立一支，与野生小家鼠完全分开，与M. m. domesticus最为相近（图1）。结果说明，经典近交系小鼠基因组是以M. m. domesticus为主的嵌合基因组；实验室人工选择下，其遗传结构发生了很大分化。

　　该研究使用了核苷酸多样性分析、Fst、XP-CLR共3种方法，筛选出339个驯化基因（图2）。GO分析结果显示，驯化选择基因与脑功能和行为密切相关。通过比对NCBI小鼠基因表达数据库，发现驯化选择基因中有近40%在脑内高表达。比对MGI数据库中有关敲除/基因突变小鼠记录，发现筛选的339个驯化基因中有245个（占51%）在敲除小鼠中具有神经系统和行为的改变。RNA-Seq检测发现339个驯化基因差异表达基因比例在海马和额叶中更高。差异表达基因的GO分析表明相关基因富集于神经系统功能和行为方面。结果说明行为和神经系统的改变是实验室小鼠驯化最显著的特征。

　　利用基因编辑和点突变小鼠模型，发现Astn2基因内含子中的rs27900929位点突变后，小鼠更倾向于躲避实验人员手的主动接触，也更易啃咬实验人员的手（图3）。进一步分析发现，多态性位点rs27900929改变导致Astn2基因2种不同剪切体比例的改变，这一改变与上述小鼠的驯化行为变化存在关联（图3）。值得注意的是，Astn2基因与人类自闭症有关。

　　该研究对于今后利用小鼠模型开展生物学和医学研究及开展野生小家鼠种群的行为、神经、生理和生态调控机制奠定了基础。

　　本研究于2022年9月26日以“Whole-genome sequencing reveals the genetic mechanisms of domestication in classical inbred mice”为题发表在Genome Biology上。中国科学院动物研究所刘明博士、中国科学院北京基因组研究所余彩霞博士、北京诺禾致源科技股份有限公司张智超、中国医学科学院医学实验动物研究所宋铭晶博士为共同第一作者，中国科学院动物研究所张知彬研究员和中国科学院北京基因组研究所张兵研究员为共同通讯作者。来自中国科学院动物研究所农业虫害鼠害综合治理研究国家重点实验室、国际动物学会、中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）、北京诺禾致源科技股份有限公司、北京格致博雅生物科技有限公司、中国医学科学院医学实验动物研究所、捷克科学院脊椎动物研究所、德国园艺和森林植物保护研究所/流行病学和病原体诊断研究所、郑州大学生命科学学院、黑龙江省农业科学院植物保护研究所、华中师范大学生命科学学院、中国科学院亚热带农业研究所、中国科学院大学生物互作卓越创新中心、广东省农业科学院植物保护研究所、中国农业科学院植物保护研究所、美国佛罗里达州立大学心理学系的研究人员参与了该项研究。

　　该研究得到了中国科学院先导项目（XDB11050300，XDPB16）、国家自然科学基金重点项目（31330013）、中国科学院对外合作项目（152111KYSB20150023，152111KYSB20160089）、农业虫害鼠害综合治理国家重点实验室开放课题（Chinese IPM1615）以及中国科学院关键技术人才计划等基金、项目的支持。

　　全文链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-022-02772-1

　　Liu M#, Yu C#, Zhang Z#, Song M#, Sun X, Piálek J, Jacob J, Lu J, Cong L, Zhang H, Wang Y, Li G, Feng Z, Du Z, Wang M, Wan X, Wang D, Wang YL, Li H, Wang Z, Zhang B*, Zhang Z*. Whole-genome sequencing reveals the genetic mechanisms of domestication in classical inbred mice. 2022. Genome Biology, 23: 203.

图1. 基于基因组的小鼠系统发育关系和种群结构（自Liu et al. 2022. Genome Biology）

图2. 基于基因组的小鼠驯化基因筛选（自Liu et al. 2022. Genome Biology）

图3. Astn2内含子点突变（T > C）对于小鼠攻击行为的影响（自Liu et al. 2022. Genome Biology）