药物耐受是肿瘤治疗面临的重大挑战，也是导致癌症治疗失败的主要原因之一。结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和致死率均位居各癌种前列。临床上通常采用单一或多种化疗药物联合的治疗方案，但长期化疗容易产生耐药性，是肿瘤致死的主要原因。然而目前在临床治疗中没有克服肿瘤耐药的有效手段。

2024年1月30日，中国科学院动物研究所刘垒研究组联合南开大学生命科学学院陈佺课题组和南开大学数学科学学院胡刚课题组在Nature Cancer期刊发表了题为：Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance的研究论文。报道了结直肠癌化疗耐药性产生的新机制，并首次筛选出靶向耐药结直肠癌的单克隆抗体LGR4-mAb，该抗体有望用于临床治疗。

该研究构建了结直肠癌病人来源的肿瘤类器官库，通过对比化疗药敏感和耐药的肿瘤类器官的基因转录组，发现LGR4/Wnt/β-catenin信号通路的高度激活与肿瘤耐药密切相关。研究人员筛选出高度特异的靶向LGR4的单克隆抗体，该抗体能显著抑制肿瘤耐药性。深入的机制分析揭示，该抗体可以抑制Wnt/β-catenin通路的激活，并下调铁死亡抵抗基因SLC7A11的转录。当与化疗药物联合使用时，LGR4的单克隆抗体靶向Wnt/β-catenin信号通路，从而促使结直肠癌细胞发生铁死亡。

综上，该研究揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信号通路调控铁死亡的新机制，并通过特异性靶向LGR4促使化疗药在结直肠癌治疗中诱导癌细胞铁死亡。本研究在揭示结直肠癌耐药性产生机制的基础上发展出克服肿瘤耐药的新策略，具有重要的临床意义。

南开大学生命科学学院陈佺教授、中国科学院动物研究所细胞器稳态与疾病研究组（刘垒组）杜蕾副研究员、南开大学统计与数据科学学院胡刚教授为该论文共同通讯作者。中国科学院动物研究所与南开大学合培博士生郑浩、南开大学博士生刘金鸣，中国科学院动物研究所博士生程琪为该论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00715-8