哺乳动物大脑皮层的发育依赖于神经干细胞的自我更新、命运转变以及神经元成熟等过程，同时伴随着细胞器结构和功能的动态重塑。近年来，中心体、内质网、线粒体以及溶酶体等细胞器在神经发生中的调控机制逐渐被揭示。然而，作为参与超长链脂肪酸代谢、氧化还原平衡及醚脂生物合成的重要代谢型细胞器，过氧化物酶体（Peroxisome）在神经干细胞命运决定及大脑皮层发育中的动态变化和功能机制仍不清楚。

2026年7月22日，中国科学院动物研究所焦建伟研究团队在PNAS 期刊发表了题为Peroxisomal ether lipid synthesis regulates cortical neurogenesis and maintains mitochondrial energy homeostasis in radial glial cells的研究论文。该研究利用小鼠模型和人脑类器官体系，揭示了过氧化物酶体在哺乳动物大脑皮层神经发生过程中的动态重塑现象，发现了“过氧化物酶体-醚脂-线粒体”功能通讯轴，并阐明了过氧化物酶体异常导致脑发育障碍的代谢机制。

研究人员首先利用小鼠胚胎电转技术以及人脑类器官模型，对神经发生过程中过氧化物酶体的动态变化进行了系统分析。发现在小鼠和人脑类器官皮层发育过程中，过氧化物酶体在神经干细胞中数量最多，而随着细胞向中间祖细胞及神经元分化，其数量逐渐减少，提示过氧化物酶体在神经命运转变中发生动态重塑。接下来研究团队通过遗传学手段快速消融过氧化物酶体，探究其对大脑皮层发育的影响。结果发现，过氧化物酶体缺失显著阻碍小鼠皮层神经分化进程；同时，在PEX7基因敲除的人脑皮层类器官中，也观察到了类似的分化异常表型。这些结果表明，过氧化物酶体在小鼠和人类皮层发育过程中发挥着重要且保守的调控作用。

为进一步解析过氧化物酶体调控神经发生的机制，研究团队结合转录组学和脂质组学，发现神经分化过程伴随着显著的醚脂重塑现象。敲降醚脂合成关键酶Gnpat会导致神经干细胞分化和迁移受阻，表明过氧化物酶体介导的醚脂合成是维持正常皮层神经发生的重要代谢程序。

那醚脂如何进一步发挥功能呢？利用荧光标记脂质与亚细胞脂质组测序技术，研究人员观察到醚脂在线粒体中大量富集。缺失醚脂会导致线粒体嵴结构严重受损，并引起呼吸链复合物活性下降以及氧化磷酸化水平降低。在正常神经发生过程中，神经干细胞必须经历由糖酵解向线粒体氧化磷酸化的代谢模式转变，而醚脂缺失导致的线粒体功能障碍破坏了这一代谢重塑过程，使细胞无法满足神经分化所需的能量需求，在一定程度上导致神经分化和迁移缺陷。

综上所述，这项研究揭示了过氧化物酶体醚脂合成功能在调控哺乳动物皮层神经发生中的关键作用，发现醚脂能够维持线粒体嵴结构和呼吸链活性，促进神经发育过程中的代谢重塑。该研究为理解过氧化物酶体功能障碍导致神经发育疾病的分子机制提供了新的理论框架。

中国科学院动物研究所焦建伟研究员和胡宝洋研究员为本文的通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生李琳、博士邹文政、吕妤卿和中国科学院大学医学院博士研究生卢盈妃为该论文的共同第一作者。

文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2600571123

过氧化物酶体醚脂合成功能调控皮层神经发生和线粒体能量稳态